FATOR REUMATÓIDE E ANTICORPO ANTI CCP NA AR

FATOR REUMATÓIDE

O FR representa um grupo de auto-anticorpos caracterizados pela habilidade de reagir com determinados epitopos da porção fragmento cristalizável (Fc) da IgG e atua ativamente na patogênese da AR, sendo sua presença sugestiva de prognostico desfavorável. In vivo, o FR pode ser das classes IgA, IgG ou IgM, porém a classe IgM e a que se detecta sorologicamente com maior frequência.

Teoricamente, um estimulo antigênico pode levar ao aparecimento de uma IgG anormal na sinóvia, resultando na produção de FR e no desenvolvimento posterior da doença

reumática. Assim, o FR provavelmente não inicia o processo inflamatório na doença reumática, mas atua perpetuando e amplificando esse processo.

O FR e utilizado com frequência para diferenciar AR de outras artrites crônicas, sendo que na AR geralmente é detectado em altos títulos. Sua sensibilidade e de aproximadamente

80% e sua especificidade, 70%, podendo ocorrer na população sadia com prevalência que varia de 1% a 4%. Outras doencas, como LES, sindrome de Sjogren, hepatite crônica ativa, hanseniase e algumas infecções parasitarias, podem mostrar positividade para esse anticorpo, embora sempre em títulos baixos.

Tanto a existência do HLA-SE como o tabagismo já foram relacionados com a presença do FR. A positividade para anti-CCP também esta associada à positividade para FR, porém não são completamente coincidentes.

Pesquisadores demonstraram que a presença de níveis aumentados de FR IgA em pacientes com AR está associada ao desenvolvimento de doença erosiva, bem como a uma maior frequência de síndrome sicca concomitante.

Estudos recentes sugerem ainda a associação entre a positividade para o FR IgA e a presença de anticorpos anti-CCP e títulos de FR IgM superiores a 50 UI/ml. Usualmente, o FR pode ser investigado no laboratório clínico por técnica de aglutinação em látex, que constitui um método de menor custo.

A variação na faixa de sensibilidade e especificidade dos métodos citados requer criteriosa interpretação do clínico, em associação aos dados do anti-CCP e dos sintomas do paciente.

ANTICORPO ANTI CCP

A busca por marcadores diagnósticos e prognósticos da AR tem sido objeto de inúmeros estudos.

A citrulinização consiste na modificação pós-traducional de determinada proteína, na qual um resíduo de arginina é convertido em citrulina. Esse processo é catalisado pela enzima peptidil arginina deiminase (PAD) e neutraliza o caráter fortemente básico da arginina. Os anticorpos anti-CCP são produzidos localmente na membrana sinovial inflamada e no líquido sinovial de pacientes com AR e são capazes de reagir com diversos peptidios citrulinados.

Apesar de ser detectado ocasionalmente em pacientes sem AR, os testes imunoenzimáticos recentemente desenvolvidos para quantificação de anticorpos anti-CCP tem demonstrado sensibilidade de 67% e especificidade de 95% para AR, em alguns estudos. Estes constituem o teste de escolha na detecção do anti-CCP, sendo que já estão disponíveis ensaios de segunda (anti-CCP2) e terceira gerações (anti-CCP3).

Inúmeros estudos têm demonstrado que o aparecimento de auto-anticorpos no soro de pacientes com AR pode preceder em anos os sintomas clínicos da doença.

A determinação dos anticorpos anti-CCP também parece ser útil no diagnostico precoce da AR, principalmente em grupos de risco, como familiares de pacientes. Uma vez que os auto-anticorpos podem ser detectados em fases precoces da AR, sua utilidade diagnóstica e

prognóstica é notável, sendo considerados marcadores de pior prognóstico para a afecção. O anticorpo anti-CCP também pode ser detectado nos pacientes FR negativo.

A AR apresenta padrões de evolução distintos com diversos graus de incapacitação funcional e alterações extra-articulares que geram importante impacto social e econômico. Dessa forma, marcadores prognósticos possuem significativa importância para a identificação precoce de pacientes com formas mais grave da doença, o que possibilita a implantação racional do tratamento mais agressivo. Também são de muita utilidade por pouparem pacientes com formas mais brandas de possíveis efeitos tóxicos decorrentes de um tratamento mais agressivo.

Medidas dessa natureza contribuem de forma significativa para a redução dos custos relacionados com a doença, tanto para o paciente como para a sociedade.

MÉTODOS DIAGNÓSTICO DA AR

 

O diagnostico da AR e feito por meio da associação de dados clínicos, laboratoriais e radiográficos. Estudos tem evidenciado a importância do tratamento precoce e adequado da AR.

Em 2010, o Colégio Americano de Reumatologia (ACR) em conjunto com a Liga Européia contra o Reumatismo (EULAR) publicaram os novos critérios diagnósticos para AR, que são direcionados para o diagnostico precoce da doença em pacientes que se apresentam com sintomatologia de curta duração.

A população-alvo para esses novos critérios é formada de: (a) pacientes com ao menos uma articulação edemaciada, caracterizada clinicamente como sinovite clinica, e (b) pacientes com sinovite que não pode ser explicada por outra doença, como lupus eritematoso sistêmico (LES), artrite psoriática ou gota. Se persistirem dúvidas quanto a possibilidade desses diagnósticos, é necessária a consulta com reumatologista.

Esses novos critérios têm como base um sistema de graduação de sintomas de acordo com a Tabela a seguir. Quando o resultado da soma dos itens de A a D é igual ou superior a seis, os achados correspondem a AR definida.

Embora pacientes com somatório inferior a seis não sejam considerados com AR, os mesmos podem ser retestados e os critérios, completados de maneira cumulativa no decorrer

do tempo.

Exames de imagem sofisticados tem contribuído de forma significativa para o diagnostico precoce da AR. Atualmente, a ressonância magnética (RM) é a técnica de imagem que traz mais benefícios ao diagnostico da doença, pois evidencia precocemente alterações tanto de tecidos moles quanto de cartilagem e ossos.

A determinação do Fator Reumatóide – FR, é amplamente utilizada no diagnóstico da AR, porém os resultados devem ser criteriosamente ponderados diante da especificidade limitada do exame. Em contrapartida, os anticorpos anti-CCP possuem elevada especificidade e sensibilidade semelhante ao FR, o que torna a determinação do anti-CCP uma ferramenta de

grande utilidade para o diagnostico da AR.

                Sendo assim, segue a descrição dos métodos diagnósticos da AR.

a)      Exames laboratoriais:

a.       Medidas de resposta da fase aguda.

b.      Auto-anticorpos:

                                                               i.      Fator reumatóide.

                                                             ii.      Anticorpos anti-proteínas e peptídeos citrulinados.

                                                            iii.      Anticorpos anti-peptídeos citrulinados cíclicos.

                                                           iv.      Outros anticorpos.

                                                             v.      Avaliação genética.

b)      Métodos de imagem:

a.       Radiografia convencional.

b.      Ultrassonografia.

c.       Ressonância Magnética.

d.      Cintilografia óssea e tomografia computadorizada não são recomendados para diagnóstico da AR.

c)       Critérios de classificação da AR segundo a ACR de 1987 e 2010

Vantagens e desvantagens dos métodos de imagem

utilizados na avaliação de pacientes com AR.

Métodos	Vantagens	Desvantagens
Radiografia Convencional	- baixo custo. - fácil acesso.	- Representação bidimensional de lesão tridimensional. - Exposição a radiação ionizante - Baixa sensibilidade para dano ósseo precoce.
Ultrassonografia	- Custo intermediário. - Ausência de radiação ionizante - Permite exame de várias articulações. - Possibilita guiar Intervenções diagnósticas e terapêuticas. - Detecção de dano estrutural cartilaginoso e ósseo precocemente. - Detecção de atividade inflamatória com o uso de power Doppler.	- Exame operador-dependente - Pouco sensível para detecção de alterações em articulações profundas (quadril).
Resonância Magnética	- Alta sensibilidade. - Ausência de radiação ionizante. - Complementação do exame com contraste. - Detecção de edema ósseo, dano estrutural cartilaginoso e ósseo precocemente.	- Alto custo. - Disponibilidade limitada do equipamento. - Tempo de exame prolongado - Limitação a uma articulação por exame (p. ex. joelho, mão).

Critério classificatório para AR do Colégio Americano de Reumatologia em 1987.

Critério	Definição
1)      Rigidez matinal	Rigidez matinal com duração de pelo menos 1 hora ate a melhora máxima.
2)      Artrite de três ou mais áreas articulares	Ao menos três áreas articulares simultaneamente afetadas, observadas pelo médico (interfalangeanas proximais, metacarpofalangeanas, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos e metatarsofalangeanas).
3)      Artrite das articulações das mãos	Artrite em punhos ou metacarpofalangeanas ou interfalangeanas proximais.
4)      Artrite simétrica	Envolvimento simultâneo de áreas de ambos os lados do corpo.
5)      Nódulos reumatóides	Nódulos subcutâneos sobre proeminências ósseas, superfícies extensoras ou em regiões justa-articulares.
6)      Fator Reumatóide sérico positivo	Presença de quantidades anormais de FR.
7)      Alterações radiográficas	Radiografi as posteroanteriores de mãos e punhos demonstrando rarefação ossea justa-articular ou erosões.

Para a classificação como AR, o paciente deve satisfazer a pelo menos 4 dos 7 critérios.

Os critérios 1 até o 4 devem estar presentes por, no mínimo, 6 semanas.

Critérios classificatórios para AR (ACR e EULAR, 2010)

População-alvo: Paciente com pelo menos uma articulação com sinovite clinica definida (edema).*

Sinovite que não seja mais bem explicada por outra doença.

*Os diagnósticos diferenciais podem incluir condições tais como lúpus eritematoso sistêmico, artrite psoriática e gota. Se houver duvidas quanto aos diagnósticos diferenciais relevantes, um reumatologista deve ser consultado.

Critério	Descrição	Pontuação
A	Envolvimento articular – por envolvimento entende-se edema ou sensibilidade a palpação, que pode ser confirmado por exames de imagem. Excluem-se: interfalangianas distais, primeira carpometacarpiana e primeira tarsometatarsiana. • 1 articulação grande (cotovelos, ombros, joelhos, coxofemorais e tornozelos). • 2-10 articulações grandes (cotovelos, ombros, joelhos, coxofemorais e tornozelos) • 1-3 articulações pequenas (com ou sem envolvimento de articulações grandes). São articulações pequenas: metacarpofalangianas, interfalangianas proximais, segunda a quinta metatarsofalangianas, interfalangianas do hálux e punhos. • 4-10 articulações pequenas (com ou sem envolvimento de articulações grandes). São articulações pequenas: metacarpofalangianas, interfalangianas proximais, segunda a quinta metatarsofalangianas, interfalangianas do hálux e punhos. • + 10 articulações (com pelo menos uma articulação pequena incluída)	0 1 2 3 5
B	Sorologia – o resultado de pelo menos um teste e necessário para a classificação. • FR negativo e anti-CCP negativo (valores inferiores ou iguais ao limite fornecido pelo laboratório). • FR positivo fraco ou anti-CCP positivo fraco (valores positivos fracos = até três vezes o limite positivo fornecido pelo laboratório). • FR fortemente positivo ou anti-CCP fortemente positivo (valores fortemente positivos = três vezes acima do limite positivo fornecido pelo laboratório).	0 2 3
C	Reagentes de fase aguda – o resultado de pelo menos um teste e necessário para a classificação. • PCR normal e VHS normais. • PCR anormal ou VHS alterados.	0 1
D	Duração dos sintomas autorreferidos pelo paciente. • < 6 semanas. • ≥ 6 semanas.	0 1

AR: artrite reumatoide; ACR: Colégio Americano de Reumatologia; EULAR: Liga Europeia contra o Reumatismo; FR: fator reumatoide; anti-CCP: antipeptídio cíclico citrulinado; PCR: proteína C reativa; VHS: velocidade de hemossedimentação.

Pontuação maior ou igual a seis é necessária para classificação definitiva de um paciente como AR. O domínio acometimento articular refere-se a qualquer articulação dolorosa ou inchada (excluindo interfalangeanas distais do pé ou mão, primeira metatarsofalangeana e primeira carpometacarpena). Evidencia adicional obtida por exames de imagem pode ser utilizada para confirmação dos achados clínicos. Consideram-se, para fins de classificação, como pequenas articulações as metacarpofalangeanas, interfalangeanas proximais, metatarsofalangeanas (segunda a quinta), primeira interfalangeana e punhos, e como grandes articulações ombros, cotovelos, quadril, joelhos, tornozelos. Articulações adicionais (temporomandibular,esternoclavicular, acromioclavicular, entre outras) podem ser contadas, na avaliação de "mais de 10 articulações", desde que uma pequena articulação (ao menos) esteja acometida. No domínio sorologia, considera-se o resultado de fator reumatóide ou de anticorpos antipeptideos/proteínas citrulinadas negativo se o valor encontrado for igual ou menor ao limite superior da normalidade para o respectivo laboratório; positivo fraco se o resultado encontrado for maior que o limite superior da normalidade, mas menor ou igual a 3 vezes o limite superior da normalidade; e fortemente positivo quando o valor encontrado for superior a 3 vezes o limite superior da normalidade. O domínio duração dos sintomas se refere ao relato do próprio paciente quanto a duração máxima dos sinais e sintomas de qualquer articulação que esteja clinicamente envolvida no momento da avaliação. Já as provas de atividade infl amatòria (velocidade de hemosedimentacao e proteína C reativa) são consideradas normais ou anormais de acordo com o valor de referencia do laboratório utilizado.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ARTICULARES E EXTRA-ARTICULARES DA ARTRITE REUMATÓIDE - AR

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ARTICULARES E EXTRA-ARTICULARES

A AR pode se manifestar de forma bastante variável, desde manifestações mais brandas, de menor duração, ate uma poliartrite progressiva e destrutiva, associada a vasculite e outras manifestações extra-articulares.

As articulações mais frequentemente afetadas são as sinoviais periféricas, como metacarpo e metatarsofalangianas, tornozelos e punhos. No entanto, também pode haver comprometimento de joelhos, ombros, cotovelos e quadris. Articulações como a temporomandibular, as articulações sinoviais da coluna e a laringe são ocasionalmente afetadas, o que pode dificultar o diagnostico.

Edema, dor e calor local são características das articulações afetadas, que podem ainda apresentar rubor local. Deformações articulares ocasionadas por inflamação persistente, como boutonniere ou em “pescoço de cisne” - FIGURA 1, são características da AR não tratada.

Alem dos sintomas articulares, manifestações extra-articulares são observadas em aproximadamente 50% dos pacientes, sendo a síndrome de Sjogren a mais comum. Outra manifestação extra-articular típica da AR e os nódulos reumatóides - FIGURA 2, que resultam da vasculite de pequenos vasos, e a consequente necrose com proliferação de fibroblastos e histiócitos epiteliais.

De um modo geral, os achados clínicos da AR precoce são extremamente variáveis e muitas vezes diferem dos achados clássicos da AR de longa duração, na qual o quadro de poliartrite é o mais comum, afetando pequenas articulações de mãos e pés e com rigidez matinal maior do que 1 hora.

As manifestações articulares da AR podem ser reversíveis em sua fase inicial, porém, quando já ocorreu destruição articular, as alterações causadas pela sinovite persistente, destruição óssea e cartilaginosa, imobilização e alterações musculares, tendinosas e ligamentares, são irreversíveis.

A característica básica de manifestação articular da AR é a inflamação da sinóvia (sinovite), podendo acometer qualquer uma das articulações diartrodiais do corpo.

A queixa clinica é de dor, inchaço e limitação dos movimentos das articulações acometidas. Ao exame físico, observa-se presença de dor, aumento de volume das articulações, derrame intra-articular, calor e, eventualmente, rubor. Nas articulações profundas, como os quadris e ombros, esses achados podem não ser evidentes.

São características da artrite na AR:

a) Acometimento poliarticular: geralmente mais de quatro articulações estão envolvidas. No entanto, a doença pode iniciar-se e eventualmente persistir como mono ou oligoartrite (4 articulações por mais de 6 semanas).

b) Artrite em mãos e punhos: o acometimento dos punhos, metacarpofalangeanas (MCF) e interfalangeanas proximais (IFP) e frequente desde o inicio do quadro. O acometimento das interfalangeanas distais (IFD) e raro, o que é útil para diferenciar a AR de outras condições, como a osteoartrite e a artrite psoriásica.

c) Artrite simétrica: acometimento simétrico das articulações é comum, embora em se tratando das IFP, MCF e metatarsofalangeanas (MTF), a simetria não necessite ser completa.

d) Artrite cumulativa ou aditiva: a artrite costuma ter padrão cumulativo (acometer progressivamente novas articulações, sem deixar de inflamar as anteriormente afetadas).

e) Rigidez matinal: a rigidez matinal prolongada, caracterizada por enrijecimento e sensação  de inchaço, percebida, sobretudo pela manha, e um aspecto quase universal da inflamação sinovial. Diferente da breve rigidez observada na osteoartrite (geralmente 5 a 10 minutos), no caso das doenças inflamatórias, a rigidez dura mais de 1 hora. Esse fenômeno se relaciona a imobilização que ocorre durante o sono ou repouso e não com a hora do dia. A duração tende a se correlacionar com o grau da inflamação, sendo um parâmetro que deve ser documentado para acompanhamento da doença.

Embora as manifestações articulares sejam as mais características, a AR pode ocasionar acometimento em outros órgãos e sistemas. As manifestações extra-articulares mais freqüentes incluem quadros cutâneos, oculares, pleuropulmonares, cardíacos, hematológicos, neurológicos e osteometabólicos. São mais observadas em pacientes com doença grave e poliarticular, sorologia positiva para fator reumatoide (FR) ou anticorpos antipeptideos citrulinados ciclicos e com nódulos reumatóides.

Estudos brasileiros confirmam como manifestações iniciais da doença, o acometimento poliarticular, com sinovite persistente em mãos, rigidez matinal prolongada, elevada contagem de articulações dolorosas e edemaciadas, além de fadiga.

ESTÁGIOS ANATÔMICOS DA AR

Estádio I – Inicial

1. Alterações não destrutivas evidenciáveis radiologicamente.*

2. Pode haver sinais radiológicos de osteoporose.

Estádio II - Moderado

1. Sinais radiológicos de osteoporose, com ou sem leve destruição óssea; pode evidenciar-se leve destruição da cartilagem.*

2. Não há deformidade da articulação, embora a mobilidade articular possa estar limitada.*

3. Existe atrofia muscular periarticular.

4. Lesões extra-articulares do tecido mole (por exemplo, nódulos reumatóides ou tenossinovite)

Estádio III - Grave

1. Sinais radiológicos de osteoporose e destruição de cartilagem e osso.*

2. Deformidade articular (por exemplo, sub-luxação, desvio cubital ou hiper-extensão) sem anquilose, fibrosa ou óssea.*

3. Existe extensa atrofia muscular.

4. Podem estar presentes nódulos reumatóides, tenossinovite ou outras lesões extra-articulares do tecido mole.

Estádio IV - Terminal

1. Ancilose (fibrosa ou óssea).*

2. Critérios do estádio III

* O asterisco indica os critérios essenciais para a classificação dentro daquele estádio.