FATORES DA PATOGENICIDADE E FISIOPATOGENIA DA AR

FATORES DA PATOGENICIDADE DA AR

                Os fatores hormonais, ambientais e imunológicos são os influenciadores no desenvolvimento das doenças autoimunes, que atuam em conjunto nos indivíduos suscetíveis.  Diversos estudos vêm demonstrando que a superposição desses fatores são determinantes no desenvolvimento da AR e que estes isoladamente não são capazes de influenciar numa doença autoimune.

                Calcula-se em 60% a contribuição genética para o desenvolvimento da AR. Os fatores genéticos estão fortemente associados com a positividade do anticorpo antipeptidio ciclico citrulinado (anti-CCP) e a resposta do paciente ao tratamento. Diversos locci já foram relacionados com o desenvolvimento da AR, sendo os alelos HLA-DRB1 a principal associação genética, estando também associados ao desenvolvimento de formas mais graves da doença.

Os alelos HLA-DRB1 compartilham sequências de aminoacidos glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina (QRRAA, RRRAA ou QKRAA) chamadas epitopo comum (shared epitope [SE]), conservadas nas posições da terceira região de hipervariabilidade da cadeia beta da molécula HLA-DRB1. Numerosos estudos tem sido conduzidos a fim de esclarecer a relação entre a presença desses alelos e o desenvolvimento da AR, porem ate o momento não há uma explicação consensual.

Em relação ao sexo, sabe-se que a AR afeta três vezes mais mulheres do que homens, e diversos estudos têm relacionado o sexo feminino com o desenvolvimento de formas mais graves da doença. Essas constatações, porem, ainda são contraditórias.

Estudos sugerem a influencia de infecções por microrganismos na fisipatologia da AR por meio de mecanismos de mimetismo molecular. Entre os microrganismos mais estudados estão o Proteus mirabilis e o vírus Epstein-Barr.

Proteus mirabilis

Vírus Epstein-Barr

Alguns estudos clínicos e epidemiológicos evidenciam prevalência elevada de periodontite e perda dentaria em pacientes com AR. Sugere-se ainda a periodontite como um possível fator desencadeador e mantenedor da resposta inflamatória auto-imune na AR. Por sua vez, já se encontra bem estabelecida a relação entre o uso de tabaco e a maior suscetibilidade ao desenvolvimento da AR em pacientes HLA-SE positivos.

Pesquisadores demonstraram que, em pacientes portadores do HLA-SE, o cigarro acelera as reações de citrulinização em proteínas pulmonares, o que dispara a produção de auto-anticorpos. O cigarro também afeta o curso da AR, elevando o aparecimento de nódulos reumatóides, bem como pode alterar o limiar da dor percebida pelo paciente.

A influencia de múltiplos fatores no desenvolvimento da AR corroboram a complexidade atribuída a seu desenvolvimento e tornam o entendimento da doença um desafio.

FISIOPATOGENIA DA AR

A AR é resultante da ação das células T e B autorreativas, que levam a sinovite, a infiltração celular e a um processo desorganizado de destruição e remodelação ossea. 

A membrana sinovial e a principal fonte de citocinas pró-inflamatórias e proteases e, em conjunto com osteoclastos e condrócitos, promove a destruição articular.

Projeções de tecido proliferativo penetram na cavidade articular, invadindo a cartilagem e o tecido ósseo, formando o pannus, característico da AR.

Diversas hipóteses tentam explicar a sequência de eventos observados na AR. A mais aceita sugere que modificações pós-traducionais induzidas por agentes ambientais tornam moléculas próprias imunogênicas. Em consequência da exposição prolongada ao cigarro ou a outros estímulos ambientais, a resposta do sistema imunológico adaptativo aos peptidios citrulinados pode preceder em anos o aparecimento dos sintomas clínicos da AR.

Tanto o fribrinogênio como a vimentina citrulinados já foram identificados nas articulações de pacientes com AR e é provável que outras proteínas alem dessas sofram reações de citrulinização.

Apesar de a relação entre a positividade para o fator reumatóide (FR) e o desenvolvimento da AR não estar totalmente esclarecida, ambos estão intimamente relacionados. A presença de agregados de imunoglobulina do tipo G (IgG) ou de complexos de IgG-FR ativa o sistema complemento e resulta em diversos fenômenos inflamatórios. A ativação do sistema complemento pelos imunocomplexos pode ainda iniciar uma inflamação vascular com depósitos de FR em arteríolas, originando vasculites, cujo impacto na qualidade e na expectativa de vida do paciente é significativo. Alem disso, o reconhecimento dos complexos imunes por fagócitos promove liberação de diversas citocinas pró-inflamatórias, principalmente o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), o que exacerba ainda mais o processo inflamatório.

Recentemente, uma terceira classe de células T auxiliadoras foi caracterizada como células CD4+ produtoras de interleucina 17 (IL-17). Células Th17 parecem conferir proteção contra infecções, promovendo a eliminação do microrganismo por meio do recrutamento de neutrofilos e da ativação de macrófagos no sitio da infecção.

Estudos recentes evidenciam um importante papel das células Th17 na modulação das respostas autoimunes relacionadas com AR e esclerose múltipla, doenças anteriormente consideradas Th1 dependentes.

No que diz respeito a AR, as células Th17 parecem determinar o desenvolvimento da sinovite e a destruição articular por meio da interação com células dentriticas, macrófagos e células B.

ARTRITE REUMATÓIDE - CONCEITOS ATUAIS

Em respeito aos 7000 visitantes que passaram por aqui, resolvi antecipar o artigo prometido sobre Artrite Reumatóide.  Neste momento abordo apenas alguns conceitos importantes e alguns dados de prevalência da doença objetivando situar o leitor no tema e ser base para os artigos sequenciais.  Nos próximos,serão aboradado fatores de patoneginidade, fisiopatogenia, manifestações clínicas, diagnístico e possibilidades de tratamento fisioterapeutico.

ARTRITE REUMATÓIDE

A artrite Reumatóide – AR é uma doença inflamatória sistêmica auto-imune, crônica e progressiva que acomete inicialmente a membrana sinovial, podendo evoluir com destruição óssea e cartilaginosa, inclusive outros sistemas, gerando dor, deformidade, danos articulares irreversíveis e redução da qualidade de vida dos acometidos.

É uma condição freqüente em todos os grupos étnicos, atingindo 0,5 a 1% da população mundial, podendo chegar a 5% dela como é o caso dos indígenas. Há dados estatísticos que comprovam que a população de camponeses africanos são donos de 0,1% dos casos.  Há também evidências científicas de uma maior prevalência no grupo das mulheres entre a quarta e a sexta década de vida, embora haja registro em todas as faixas etárias.  A relação entre homens e mulheres acometidos com a doença é de 2,5 a 3 vezes maior nas mulheres. No Brasil, a prevalência varia de 0,2 a 1% de toda a população.

Sua etiologia é muito complexa e em grande parte desconhecida, entretanto, estudos demonstram a existência de relação com os fatores genéticos e ambientais em sua patogênese.

Devido forte ligação genética em sua patogênese, familiares de pacientes com AR formam um grupo de risco para o desenvolvimento da doença, principalmente da forma mais grave.

A AR é uma doença com significativo impacto socioeconômico devido a sua elevada morbimortalidade.  A maioria dos indivíduos terá sua independência afetada em graus variados em dado momento da vida, incluindo limitações nas atividades sociais, lazer e profissionais.  Após 15 anos de doença, o índice de afastamento do trabalho pode ultrapassar a 60%.  Dependendo do quadro clínico de apresentação da doença, a mortalidade também é alta, principalmente se os indivídu0s acometidos portarem a forma poliarticular, podendo ter sobrevida de apenas 40% em 5 anos de doença.

Durante anos, a AR foi considerada como uma doença de caráter benigna, contudo, com o avanço dos estudos, evidenciou que devido os grandes efeitos deletérios sobre a capacidade funcional, mobilidade física e processo inflamatório crônico, pacientes com AR, tem sua expectativa de vida significativamente diminuída quando comparados á população geral.

Entendendo um pouco do conceito

               

Foi a partir de 1907 que começou a buscar diferenciações entre a AR das demais artrites. Como não há características patognomônicas que distinga as diversas artrites em sua fase inicial, não se conheço o momento exato que a AR se desenvolve como entidade própria, distinta de outras doenças articulares.

Definir AR inicial tem importância tanto teórica quanto prática, embora cada componente da definição (AR e inicial) possa ser abordado de forma independente, especialmente considerando-se que os critérios para a classificação de AR são baseados na doença estabelecida.

Ainda que a questão seja controversa, a AR inicial poderia ser definida como a fase inicial, uma janela de oportunidade terapêutica, quando o estabelecimento de terapia adequada poderia modificar a evolução da doença, sendo o prognóstico melhor do que em fases mais tardias da evolução.

O tempo de duração dos sintomas para a AR ser definida como inicial varia amplamente na literatura especializada. Historicamente, considerava-se inicial a AR com duração inferior a cinco anos.

No contexto de janela de oportunidade, no entanto, fez-se necessária a redução desse período, e, no princípio da década de 1990, passou-se a considerar AR inicial aquela com duração de sintomas inferior a 24 meses com grande ênfase aos primeiros 12 meses de manifestações clínicas.

Atualmente, almeja-se avaliar um paciente com sintomas articulares na primeira oportunidade possível e a definição da fase inicial da AR compreende as primeiras semanas ou meses de sintomas (em geral, menos de 12 meses), destacando-se como período crítico as primeiras 12 semanas de manifestações como a AR muito inicial ou muito precoce (VERA - do inglês very early rheumatoid arthritis). Aqueles pacientes com mais de 12 semanas e menos de 12 meses de sintomas articulares são incluídos na chamada AR inicial tardia (LERA - do inglês late early rheumatoid arthritis).

Reconhecendo a imprecisão da definição de AR inicial, muitos estudos têm sugerido que, entre pacientes com artrite inflamatória de curta duração (menos de oito semanas), uma proporção substancial terá resolução espontânea do quadro e que, entre aqueles com quadro persistente, somente alguns desenvolverão AR propriamente dita. Dessa forma, é de suma importância determinar marcadores clínicos, sorológicos ou genéticos que permitam a identificação, entre pacientes com doença inicial, daqueles que evoluirão com AR e, dessa forma, necessitarão de terapia apropriada para diminuir a probabilidade de doença persistente e dano articular.

Apesar de toda a ênfase dada à referência precoce, há grandes problemas no reconhecimento e diagnóstico da AR inicial, incluindo a dificuldade de acesso do paciente ao especialista em uma fase inicial da doença, sua impossibilidade em determinar o momento preciso do início dos sintomas, as divergências entre os especialistas na definição da condição, além da baixa sensibilidade e especificidade dos critérios classificatórios atualmente utilizados.

A classificação da AR é baseada nos critérios introduzidos em 1987 - os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR). Infelizmente, esses critérios não apresentam boa performance na AR inicial.

Neste contexto, um entendimento maior da etiopatogênese da AR, bem como os avanços no arsenal diagnóstico e terapêutico, se torna necessário.